La introducción de la diversidad genética mejora la traducibilidad

La incorporación de la diversidad genética en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer dio lugar a una mayor superposición con las características genéticas, moleculares y clínicas de esta enfermedad humana generalizada, según un estudio financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA), parte de los Institutos Nacionales de la Salud . El estudio también sugiere que agregar diversidad genética puede ser clave para mejorar el poder predictivo de los estudios que utilizan modelos de ratón y aumentar su utilidad para la investigación de medicina de precisión para el Alzheimer. Esta investigación proviene del recientemente establecido Consorcio para la enfermedad de Alzheimer (Resilience-AD) y se publicó en línea el 27 de diciembre de 2018 en la revista Neurona.

«Este es el primer estudio que muestra que se pueden replicar muchas de las características moleculares de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón genéticamente diverso», dijo el Director de la NIA Richard J. Hodes, MD «Apunta a una estrategia para un mejor uso de los modelos de ratón para «Investigación de medicina de precisión, tanto básica como traslacional, para la enfermedad de Alzheimer».

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral irreversible y progresivo que destruye lentamente la memoria y las habilidades de pensamiento y, eventualmente, la capacidad de realizar tareas simples. Se estima que hasta 5.5 millones de estadounidenses mayores de 65 años viven con la enfermedad de Alzheimer, la forma más común de demencia.

Una herramienta clave entre los múltiples esfuerzos para encontrar un tratamiento o cura para el Alzheimer, los modelos de ratón permiten a los investigadores explorar aspectos genéticos, moleculares e incluso de comportamiento de la enfermedad que no se pueden realizar en los seres humanos. Los investigadores, liderados por Catherine C. Kaczorowski, Ph.D., profesora asociada y Presidenta de la Familia Evnin en la Investigación del Alzheimer en el Laboratorio Jackson, Bar Harbor, Maine, y su estudiante graduada, la primera autora Sarah Neuner, señalaron que los modelos de ratón con Las mutaciones de la enfermedad de Alzheimer son importantes para definir los genes y mecanismos de enfermedad de alto riesgo, así como para la protección, y para probar con eficacia nuevas intervenciones y terapias potenciales.

En este estudio, los investigadores probaron la idea de que incluir una mayor variación genética en el mundo real en un modelo de Alzheimer con ratón mejoraría la traducibilidad del modelo, lo que significa que sería más probable que los hallazgos sean paralelos a las muchas características complejas de la enfermedad humana. Para hacer esto, combinaron un modelo de ratón bien establecido de Alzheimer familiar (5XFAD) con un grupo de ratones genéticamente diverso. Todos los miembros de esta familia de ratones transgénicos por lo tanto portan los genes de la enfermedad de Alzheimer humana de alto riesgo, pero por lo demás tienen una composición genética muy diferente. El análisis detallado de este nuevo panel de ratones (denominado colectivamente como AD-BXD), mostró un alto grado de superposición con las características genéticas, moleculares, patológicas y cognitivas del Alzheimer. Además, en presencia de genes de riesgo de Alzheimer idénticos, las diferencias en los antecedentes genéticos condujeron a profundas diferencias en el inicio y la gravedad de los síntomas patológicos y cognitivos del Alzheimer.

A través de una serie de análisis comparativos, el equipo de investigación también descubrió que una cepa de ratón, C57BL / 6J, comúnmente utilizada para generar modelos de ratones transgénicos de Alzheimer, alberga factores de resiliencia que disminuyen el impacto de los genes del factor de riesgo de Alzheimer. Este nuevo hallazgo tiene dos implicaciones importantes. En primer lugar, sugiere que los modelos de ratón de Alzheimer con este fondo genético pueden no ser adecuados para probar nuevos agentes terapéuticos y pueden explicar el pobre poder predictivo de los estudios de detección de fármacos que utilizan los modelos actuales de ratones transgénicos de Alzheimer. En segundo lugar, al usar el panel AD-BXD, los genes protectores de la cepa C57BL / 6J y sus mecanismos pueden identificarse con precisión, lo que conduce a nuevos objetivos candidatos para la prevención del Alzheimer.

Los autores señalaron que el panel AD-BXD representa una nueva herramienta para comprender mejor la naturaleza heterogénea del envejecimiento normal y el Alzheimer, y para identificar con precisión los factores moleculares que conducen a la resiliencia ante los factores de riesgo de enfermedades genéticas y ambientales.

«La capacidad de modelar la diversidad genética y su impacto en múltiples aspectos del riesgo de la enfermedad y la resiliencia en ratones transgénicos de una manera sólida y reproducible permitirá a la comunidad de investigación aprender mucho más sobre la naturaleza compleja del Alzheimer mucho más rápido», dijo Suzana Petanceska, Ph.D., director del programa en la División de Neurociencias de NIA, quien supervisa el programa Resilience-AD. «Este nuevo recurso se suma a la serie de nuevos programas NIA / NIH que generan herramientas de datos, analíticas e investigación necesarias para permitir un desarrollo de medicamentos más eficaz y predictivo para el Alzheimer».

El equipo de Kaczorowski es uno de los 10 equipos de investigación multidisciplinarios y multiinstitucionales apoyados a través del programa Resilience-AD, uno de una serie de consorcios de ciencia abierta apoyados por NIA. Resilience-AD, lanzado en 2017, tiene como objetivo abordar por qué y cómo algunas personas permanecen sin demencia a pesar de tener un alto riesgo genético o de biomarcadores de Alzheimer. El programa fue desarrollado para generar un entendimiento mecánico más profundo de cómo los factores genéticos y ambientales interactúan y conducen a la resiliencia cognitiva en individuos con alto riesgo de enfermedad de Alzheimer e identificar nuevas dianas terapéuticas para estrategias de prevención farmacológicas y no farmacológicas.